Kök Hücreyle Covid 19 Tedavisi Mümkün

Uzun yıllardır birçok hastalığın tedavisinde faydalanılan Kök Hücre Uygulaması sayesinde Corona Virüs ile enfekte olan hastaların tedavisinde de başarı sağlandı.

Şimdiye kadar Plazma tedavisi ile de umut verici sonuçlar beklenmekteydi. Lakin Uzmanlar Kök Hücre yönteminin ağır vakalarda dahi hızlı bir iyileştirme etkisi olduğunu, ayrıca hastanın vücudunda oluşan lezyonları da yok ederek, geride hastalıktan iz bırakmadığını belirttiler.

Kök Hücre Tedavisiyle ilgili başarılı çalışmalar sürerken, yaygınlaşabilmesi için Amerika’da FDA onayı alındı ve ülkemizde Sağlık Bakanlığı tarafından resmi onay süreci devam ediyor.

Kök Hücreler Koronavirüs İçin Nasıl Çare Oluyor?

Kök hücre tedavisi, akciğer hastalıklarından, kalp ve karaciğer hastalıklarına, otizm ve Alzheimer’dan, beyin hasarına, cilt hastalıklarından cilt gençleştirmeye, kas ve kemik hastalıklarından, birçok immün sistem hastalığına kadar çare olabiliyor. Kök hücrelerin, yeni damar oluşumlarını destekleme, doku sertleşmesini önleme, oksidanlara karşı savunma, enfeksiyonel reaksiyonu önleme, hücre ölümünü engelleme, hasar görmüş hücre ve dokuları onarabilme, bağışıklık sistemini düzenleyip kuvvetlendirme gibi kanıtlanmış özellikleri sayesinde, Covid 19 ile enfekte olan hastalar hızlı bir etkiyle sağlıklarına kavuşabiliyorlar. Üstelik kök hücrelerin onarıcı/yenileyici özelliği sayesinde hastalık sırasında en çok da akciğerde oluşan lezyonlardan eser kalmıyor.

Mezenkimal kök hücrelerin elde edilebileceği kaynaklardan uzmanlarca en sık tercih edilenlerinin, yağ dokusu, kemik iliği ve bebek kordon bağı olduğu biliniyor. Burada hayati olan konu şu: Sağlık Bakanlığı’ndan onaylı ve dünyaca geçerli GMP standartlarına sahip, özel donanımlı Kök Hücre Laboratuvarları dışında hiçbir yerde, kök hücre çoğaltılması ve saklanmasının mümkün olmadığını bilmek gerekiyor.

ABD'den Covid-19 tedavisinde kök hücre denemesine onay

ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) yeni tip koronavirüs (Covid-19) hastalarının tedavisinde, başka hücrelere dönüşebilme ve kendini yenileyebilme kapasitesine sahip mezenkimal kök hücrelerin kullanmasını öngören klinik denemeye onay verdi.

"Clinical Trials Arena" internet sitesinde yer alan habere göre, merkezi Teksas eyaletinde bulunan Hope Biosciences şirketinin ikinci aşama klinik deneme için yaptığı başvuru kabul edildi.

Şirket, Houston kentindeki River Oaks Hastanesinde yürüteceği klinik denemede, Kovid-19 tedavisi gören 110 hastaya yağ türevli mezenkimal kök hücreleriyle (HB-adMSCs) terapi uygulayacak.

Hastalara 10 günlük periyotta 4 doz halinde 100 milyon mezenkimal kök hücresi enjekte edilecek.

Hastaları solunum cihazına ihtiyaç duymadan iyileştirmeyi amaçlıyorlar

Şirketin kurcusu ve Yönetim Kurulu Başkanı Donna Chang, tedavinin hedefinin klinik durumu ağır hastaları, solunum cihazının bağlandığı entübasyon aşamasına geçmeden iyileştirmek olduğunu belirterek, "Mezenkimal kök hücre aktararak hastanın bağışıklık sisteminin Kovid-19'un yarattığı hasara direnmesini ve hücrelerin yenilenmesini sağlamayı amaçlıyoruz. Hastaları solunum cihazına bağlanmaktan kurtarabilirsek hayatta kalma şanslarını arttırabiliriz." değerlendirmesinde bulundu.

Şirket daha önce virüsün enfeksiyonunu önlemeye yönelik iki klinik deneme yürütmüştü.

Çin'de ortaya çıktıktan sonra 200'den fazla ülkeye yayılarak pandemiye dönüşen Kovid-19'a karşı ne bağışıklık sağlayacak bir aşı ne de kesin etkili bir ilaç veya tedavi henüz bulunamadı.

Kaynak: https://www.aa.com.tr/tr/dunya/abdden-kovid-19-tedavisinde-kok-hucre-denemesine-onay/1815284

WHARTON JELİ (BEBEK KORDON BAĞI) KAYNAKLI MEZENKİMAL KÖK HÜCRE’NİN (WHARTON’S JELLY DERIVED MSC) TEMEL İŞLEVLERİ VE COVID-19 İLE İLİŞKİSİ

Mezenkimal Kök Hücreler (MKH) salgıladıkları büyüme faktörleri, sitokin ve kemokinler aracılığıyla parakrin etki gösterirler, yani komşu hücrelere etki ederler. Son zamanlarda gerçekleştirilen çalışmalarla bu faktörlerin yanı sıra konak hücrenin mRNA, miRNA ve protein repertuarını içeren bilgileri hedef hücreye aktaran MKH kaynaklı eksozomların hücre içermeyen tedavilere pratik bir alternatif olduğu gösterilmiştir.

Tüm bu faktörler, akciğer hastalıklarından Alzheimer’a, beyin hasarından romatoid artirite, renal iskemiden Chron hastalığına kadar birçok hastalık için klinik öncesi ve klinik çalışmalarda Mezenkimal kök hücrelerin aşağıdaki özelliklerini sağlar:

• Neo anjiyojenik (yenilenme, gelişme ve yara iyileşmesi gibi süreçlerde olması beklenen yeni damar oluşumlarını destekleme)
• Anti-fibrotik (hücreler arasında bağ doku birikimini ve doku sertleşmesini önleme)
• Anti-oksidan (vücutta oluşan zararlı yan oluşumlar veya atıklara, oksidanlara karşı savunma)
• Anti-inflamatuvar (iltihabi reaksiyonu önleme)
• Anti-apoptotik (anormal hücre ölümünü engelleme)
• Anti-bakteriyel (bakteri oluşumunu engelleme)
• Kemoatraktif (organizmanın kimyasal bir uyarana yanıt hareketini tetikleme)
• Doku Rejenerasyonu (hasar görmüş hücreleri veya dokuları onarabilme)
• İmmünsupresif (gerekli durumda bağışıklık sistemini baskılama)
• İmmünmodülatör (vücudun kendi bağışıklık sistemini düzenleyip kuvvetlendirerek immünolojik durumları ve immünopatolojik reaksiyonları istenilen etkinlik düzeyine getirme)

MKH’lerin Anti-fibrotik Özellikleri:

Yapılan çalışmalarda MKH’lerin parakrin sinyaller ile hücrelerarası matriksin üretilmesini, TGF-Beta sinyalinin düzenlenmesini ve hepatosit büyüme faktörü (HGF) salgılanmasını sağlayarak antifibrotik özellik gösterdiği bildirilmiştir.

MKH’lerin İmmünmodulatör Özellikleri:

MKH’lerin immünmodülatör fonksiyonlarını; düzenleyici T hücre (regulatory T cell/Treg) sayısını arttırarak, aloantijen veya mitojenler ile uyarılan T hücre çoğalmasını baskılayarak, B hücreleri, doğal öldürücü (NK) hücreler ve antijen sunan hücreler dahil olmak üzere çeşitli immün hücrelerin aktivasyonunu, çoğalmasını ve fonksiyonunu inhibe ederek, önleyerek sağladığı rapor edilmiştir.

MKH aracılı immünosupresyon ise, programlanmış ölüm-ligand 1 gibi proteinler ve interlökin 10 (IL-10), transforme edici büyüme faktörü beta (TGF-beta), HGF, nitrik oksit, insan lökosit antijen-G, indoleamin, 2-3-dioksijenaz (IDO) ve prostoglandin E2 gibi çözünebilir faktörlerin aktivasyonu ile gerçekleşir.

MKH’lerin Anti-inflamatuar Özellikleri:

MKH’lerin anti-inflamatuar yanıt oluşturmaları, sağladıkları mikroveziküller vasıtasıyla hasarlı dokuda nükleer faktör kappa Bp65 (NF-kBp65), indüklenebilir nitrikoksit sintaz (iNOS), siklooksijenaz-2 (COX-2) ve interlökin-1 beta (IL-1 beta) ekspresyonunda azalma ve interlökin-10 (IL-10) ekspresyonunda artış ile gerçekleştirir. Bunun yanında M1 makrofaj aktivitesini azalttığı bilinen MKH’lerin makrofajları, inflamatuar M1 fenotipinden anti-inflamatuar M2 fenotipine yeniden programlayabildiği gösterilmiştir.

MKH’lerin Anti-oksidan Özellikleri:

MKH’lerin antioksidan desteği ve serbest radikallerin temizlenmesi için gösterdiği anti-oksidan özelliklerini miyeloperoksidaz (MPO) ve melandialdehyde (MDA) aktivitesinde azalma ve superoksit dismutaz (SOD), glutatyon (GSH), katalaz (CAT) ve glutatyon-S transferaz (GST) aktivitesinde belirgin artış ile sağlandığını gösteren çalışmalar mevcuttur.

MKH’lerin Anti-Apoptotik Özellikleri:

MKH’lerin anti-apoptotik özelliği ise mitokondriyal apoptotik yolağı indükleyen P38 MAPK fosforilasyonu ile NF-kB’nin aktivasyonunun azalması prostaglandin E2, IL-10 ve Bcl-2’nin upregülasyonu ile mitokondriyal sitokrom C salınımının inhibisyonu ile sağlanır.

MKH’lerin Anti-bakteriyel Özellikleri:

MKH’lerin tedavide diğer bir etkisi de antibakteriyel etkisidir. Yakın zamanda yapılan in vivo çalışmalar, bakteriyel enfeksiyonun neden olduğu sepsis tedavisinde MKH’lerin sağkalımı artırdığını ve enfeksiyonu azalttığını gösterdi. Gram-negatif (E. Coli ve P. Aeruginosa) ve Gram-pozitif (S.aureus) bakteriler üzerine kemik iliği kaynaklı MKH’lerin etkisinin incelendiği bir çalışmada, bakteriyel büyümenin belirgin şekilde inhibe edildiği, yapılan anti-mikrobiyal peptitlerin ekspresyon analizi sonucuna göre bunun nedeni olarak; anti-mikrobiyal peptid insan katelisidin anti-mikrobiyal peptid hCAP-18/LL-37’nin artışı gösterilmiştir.

MKH’lerin Kemoatraktif Özellikleri:

MKH’lerin kemotaksisi başarıyla tetiklediği, protein ve gen düzeyinde yapılan analizlerde bu işlevini doğal kemoatraktif biyomoleküller olan vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF), prostaglandin endoperoksid (PgE) sentaz, osteoprotegerin (OPG), monosit koloni uyarıcı faktör ve transforme edici faktör beta-1 vasıtasıyla gerçekleştirdiği bildirilmiştir.

MKH’lerin Doku Onarım Özellikleri:

MKH’lerin hasar görmüş hücreleri veya dokuları onarabilmesinin altında yatan mekanizmalardan biri olarak mitokondriyal aktarımı gösteren çalışmalar mevcuttur. Mitokondrilerin aktarımında kullanılan mekanizmaların; tünel tüpü oluşumu, mikro vezikül kullanılması, boşluk kavşakları ve hücre füzyonu gibi yollar ile gerçekleştiği ve beyin hasarı, kalp miyopatileri, kas sepsisi, akciğer hastalıkları ve akut solunum yolu hastalıklarının tedavisinde bu özelliğin önemli rol oynayabileceği rapor edilmiştir.

MKH’lerin Anjiyojenik Özellikleri:

Kalp dokusunun rejenerasyonu çalışmalarında yaklaşık 20 yıldır kullanılan kök hücrelerin anjiyogenezi arttırdığı birçok çalışma ile gösterilmiştir. Neoanjiyogenezden sorumlu mekanizmalar; VEGF, bazik fibroblast büyüme faktörü (bFGF), anjiyopoetin-1 gibi parakrin faktörlerin salınımı ile gerçekleşir.

COVID-19’da MKH Kullanımı

Pnömoni, yaygın adıyla Zatürre, tüm dünyada yakalanma ve ölüm oranı en yüksek hastalıklardan biri olarak tanımlanmaktadır. Akciğer parenkim dokusunun akut iltihabı ile karakterize olan Zatürrenin kaynağı virüsler, bakteriler veya mantarlar olabilmektedir.

Yüksek ateş, solunum güçlüğü, öksürük ve akciğerde sıvı birikmesi olan plörezi (zatülcenp) zatürrenin tipik klinik belirtileridir. Atipik belirtiler ise halsizlik, adale ağrısı, bilinç bulanıklığı, ishaldir ve ileri yaştaki hastalarda daha sık görülmektedir.

Zatürre tanısında radyografi ile akciğer parenkim dokusu değerlendirilmektedir. Fakat, radyografi neticeleri çok değişken olabileceğinden, bilgisayarlı tomografi (CT) sonuçları, altın standart olarak kabul edilmektedir. Zatürrenin seviyesi hakkında fikir edinilebilmek için tam kan sayımı yapılarak akut enfeksiyon ile renal ve hepatik fonksiyonlar değerlendirilerek, gerek duyulduğu takdirde patojen identifikasyonu için mikrobiyolojik analizler de dahil edilmektedir. Özellikle hassas bir yöntem olan polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) tekniğiyle mukus/balgamda bulunan bakteriyel ya da viral patojenler tanımlanabilmektedir. Bazı durumlarda ise bronkoskopi vasıtasıyla PCR için direkt akciğerden örnek toplanabilmektedir. Tıbbi tanının hızla tamamlanmasının ardından vakit kaybetmeden bakteriyel enfeksiyonlar için antibiyotik tedavisine başlanır.

2019’un Aralık ayında Çin’in Wuhan kentinde, Şiddetli Akut Solunum Yolu Sendromu Koronavirüsü 2 (SARS-CoV-2) enfeksiyonu ile ortaya çıkan, Koronavirüs Hastalığı 2019 (COVID-19) kısa zamanda küresel bir salgın haline gelmiştir. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından global pandemi olarak tanımlanan COVID-19, Türkiye, Amerika Birleşik Devletleri, Avrupa ülkeleri, Japonya ve Güney Kore dahil olmak üzere, toplam 176 ülkede görülmüştür. Çin’deki ilk vakanın görülmesinden beri tüm dünyada hastalığa yakalanan ve hayatını kaybedenlerin sayısı hızla artmaktadır. Hastalığın başlıca belirtileri yüksek ateş, nefes darlığı, halsizlik ve kuru öksürük gibi semptomlardır. Ayrıca, ödem, akut kardiyak yaralanma, akut solunum güçlüğü sendromu, ödem gibi belirtiler görülebilmektedir.

Şu ana kadar yapılan çalışmalara göre, virüsün hücre içine girişini, viral S-proteinin konak hücre yüzeyinde bulunan angiotensin 1 converting enzyme 2 (ACE2) reseptörünü tanıyıp bağlanarak gerçekleştirdiği saptanmıştır. Dolayısıyla virüs, ACE2 reseptörüne sahip olan hücreleri enfekte edebilmektedir. Ayrıca bir serin proteaz olan transmembrane protease serine type 2 (TMPRSS2) proteinin de, virüsün konak hücreye giriş yapabilmesi için gerekli olduğu ve bu proteazın inhibe edilmesi durumunda viral girişin bloke edilebileceği saptanmıştır. ACE2 yüzey reseptörü, alveolar epitel tip 2 ve ince bağırsak epiteli ile arteriyel, venöz ve düz kas endoteli gibi farklı hücre tiplerinde bulunmaktadır. Kemik iliği, timüs, dalak, makrofajlar, B ve T lenfositleri ACE2 ekspresyonuna sahip değildir. TMPRSS2 ise alveolar epitel tip 2 hücre yüzeyinde bulunmaktadır.

SARS-CoV-2 enfeksiyonuna sahip olan hastalarda serum sitokin değerlerinde dramatik artışlar gözlenmektedir. IL-2, IL-7, IL-10, GSCF, IP10, MCP1, MIP1A ve TNF-alfa serum değerlerindeki bu artış, durumu yoğun bakım ünitesine aktarılacak seviyede kritik olan hastalarda daha da fazla yükselmiştir. Sitokin fırtınası olarak adlandırılabilecek bu durumda, gelişen akut solunum güçlüğü sendromu ve akciğerlerdeki ödem neticesinde hasta hayatını kaybedebilmektedir.

Farklı dokulardan Mezenkimal kök hücre (MKH) elde edebilmek mümkünse de, literatürde klinik ve akademik çalışmaların en fazla gerçekleştirildiği, ayrıca tedavi uygulamalarında en sık tercih edilen MKH kaynağının “yağ dokusu, göbek kordonu ve kemik iliği” olduğu bilinmektedir. TNF-alfa ve IFN-gama gibi sitokinlerin artışıyla inflamasyonun arttığı durumlarda, MKH’ler aktifleşip immün baskılayıcı bir fenotip kazanırlar ve çeşitli sitokinler aracılığıyla ya da bağışıklık sistemi hücreleriyle doğrudan etkileşime geçerek, immün sistemi regüle eder ve inflamasyonu azaltırlar. Ayrıca membranda yer alan Toll benzeri reseptörlerin (TLR) stimülasyonu aracılığı ile de anti-inflamatuar fenotipine dönüşebilirler. Çift zincirli RNA’lar, TLR3 reseptörlerini stimule ederek MKH’lerin anti-inflamatuar tipe dönüşmesini sağlamaktadır. Son yapılan çalışmada COVID-19 ile tanı konmuş olan, ikisi orta, dördü ağır ve bir tanesi de çok ağır tablo geliştiği için yoğun bakım ünitesinde tedavi gören hastalara tedavi amaçlı MKH transplantasyonu gerçekleştirilmiştir.

MKH uygulamasının 2-4 gün sonrasında, yüksek ateş, halsizlik, solunum güçlüğü ve düşük oksijen satürasyonu gösteren hastaların hepsinde söz konusu şikâyetler ortadan kalkmıştır. Ayrıca herhangi bir akut alerjik reaksiyon veya sekonder enfeksiyon gözlemlenmemiştir. Yoğun bakımda bulunan, en ağır durumdaki hastanın oksijen satürasyonu %89’dan %98’e yükselmiştir. Bu durum alveollerdeki fonksiyon kaybının ortadan kalktığını göstermektedir. İnflamasyon indikatörü olan C-reaktif proteini ise başlangıçta 105ng/ml iken 14 gün sonunda 10ng/ml seviyesine inmiştir. Karaciğer ve miyokardiyum hasarını gösteren ve başlangıçta yüksek olan aspartik aminotransferaz, keratin kinaz ve miyoglobin değerlerinin, MKH transplantasyonundan 2-4 gün sonra gerilediği görülmüştür. Göğüs CT tomografisi sonuçlarına göre pnömoni infiltrasyonu, uygulamadan 9 gün sonra büyük oranda azalmıştır.
MKH’lerin temel mekanizmalarından biri, inflamasyon durumunda immün sistemi regüle ederek vücuttaki sitokin düzeylerini düşürmeleridir. Uygulama sonrası serumda, pro-inflamatuar TNF-alfa seviyesi anlamlı derecede düşmüş, anti-inflamatuar IL-10 seviyesi anlamlı derecede yükselmiştir.

RNA-Seq sonuçlarına göre MKH’lerde, anti-inflamatuar özellikte faktörler olan TGF-beta, HGH, LIF, GAL, NOA1, FGF, VEGF, EGF, BDNF ve NGF seviyelerinin yüksek düzeyde olduğu gösterilmiştir. Ayrıca bu hücrelerin ACE2 ve TMPRSS2 ekspresyonuna sahip olmadıkları ve dolayısıyla hastaya enjekte edildikten sonra COVID-19 ile enfekte olmadıkları saptanmıştır. Tüm bu sonuçlar, COVID-19 ile enfekte olan hastalara MKH uygulaması yapılmasının güvenli ve etkin olabileceğini göstermiştir.

Hâlihazırda COVID-19 tedavisine yönelik olarak başlatılan ve devam eden, MKH transplantasyonuna dayalı 5 klinik çalışma (NCT04252118, NCT04288102, NCT04273646, NCT04302519, NCT04269525) mevcuttur. Ayrıca MKH kökenli eksozomların hastalara aerosol inhalasyon yoluyla verilmesine dayanan bir klinik çalışma da (NCT04276987) bulunmaktadır.

COVID-19 Tedavisinde MKH’lerin 3 Temel Etki Mekanizması:

1. Yoğun bakıma alınan ve tedaviye direnç gösteren hastalara kök hücre nakli yaparak savunma sisteminin doğru çalışmasını sağlamak ve sitokin fırtınasının doku ve organlara verdiği zararı azaltmak.
2. Hastalarda fazla çalışan immun sisteminin yoğun çalışması yerine gerekli düzeyde çalışmasını sağlayarak ve COVID-19 virüsü ile mücadeleyi CD4+T, CD+8T killer hücre düzenlemesi yaparak arttırmak.
3. Oluşan organ hasarında iyileşmeyi MKH vasıtasıyla vücutta bulunan ve hücre gelişiminde rol oynayan growth faktörleri arttırarak hızlandırmaktır.

Referanslar

1. Zhou, P., Yang, X.-L., Wang, X.-G., Hu, B., Zhang, L., Zhang,W., Si, H. R., Zhu, Y., Li, B., Huang, C. L., Chen, H. D., Chen, J., Luo, Y., Guo, H., Jiang, R. D., Liu, M. Q., Chen, Y., Shen, X. R.,Wang, X., Zheng, X. S., Zhao, K., Chen, Q. J., Deng, F., Liu, L. L., Yan, B., Zhan, F. X., Wang, Y. Y., Xiao, G. F., & Shi, Z.-L. (2020). A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature, 579(7798), 270–273. https://doi.org/10.1038/ s41586-020-2012-7.
2. Golchin, A., Seyedjafari, E. & Ardeshirylajimi, A. Mesenchymal Stem Cell Therapy for COVID-19: Present or Future. Stem Cell Rev and Rep (2020). https://doi.org/10.1007/s12015-020-09973-w
3. Nidovirales. (2012). In Virus taxonomy (pp. 784–794). Elsevier. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-384684-6.00066-5. 4. Li, H., Liu, S. M., Yu, X. H., Tang, S. L., & Tang, C. K. (2020). Coronavirus disease 2019 (COVID-19): current status and future perspective. International Journal of Antimicrobial Agents, 105951.
4. Zhu, N., Zhang, D., Wang, W., Li, X., Yang, B., Song, J., et al. (2020). A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. New England Journal of Medicine. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2001017.
5. Hoffmann, M., Kleine-Weber, H., Krüger, N., Müller, M., Drosten, C., & Pöhlmann, S. (2020). The novel coronavirus 2019 (2019-nCoV) uses the SARS-coronavirus receptor ACE2 and the cellular protease TMPRSS2 for entry into target cells. bioRxiv, 2020.01.31.929042. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.31.929042v1.
6. Metcalfe, S. M. (2020). Mesenchymal stem cells and management of COVID-19 pneumonia. Medicine in Drug Discovery, 100019. https://doi.org/10.1016/j.medidd.2020.100019.
7. Li, F., Li, W., Farzan, M., & Harrison, S. C. (2005). Structural biology: Structure of SARS coronavirus spike receptor-binding domain complexed with receptor. Science, 309(5742), 1864–1868. https://science.sciencemag.org/content/309/5742/1864.
8. WHO. (2020). WHO Director-General’s opening remarks at the media briefing on COVID-19 - 11 March 2020. Retrieved March 14, 2020, from https://www.who.int/dg/speeches/detail/ who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-oncovid-19%2D%2D-11-march-2020.
9. Park,W. B.,Kwon, N. J., Choi, S. J., Kang, C.K., Choe, P.G., Kim, J.Y.,…Oh,M.D. (2020). Virus isolation from the first patient with SARS-CoV-2 in Korea. J Korean Med Sci, 35(7 PG-84–84), e84–e84. https://doi.org/10.3346/jkms.2020.35.e84.
10. (January 2020). Backer, J. A., Klinkenberg, D., & Wallinga, J. (2020). Incubation period of 2019 novel coronavirus (2019-CoV) infections among travellers from Wuhan, China, 20-28. Euro surveillance : bulletin Europeen sur les maladies transmissibles= European communicable disease bulletin, 25(5). https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.5.2000062.
11. Ji, Y., Ma, Z., Peppelenbosch, M. P., & Pan, Q. (2020). Potential association between COVID-19 mortality and health-care resource availability. The Lancet Global Health, 0(C), 30068. https://doi.org/10.1016/S2214-109X(20)30068-1.
12. WHO. (2020). Report of theWHO-China joint mission on coronavirus disease 2019 (COVID-19). https://www.who.int/docs/defaultsource/ coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid-19-finalreport.pdf. Accessed Feb 2020.
13. Hamming, I., Timens,W., Bulthuis,M. L. C., Lely, A. T., Navis, G. J., & van Goor, H. (2004). Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. Journal of Pathology, 203(2), 631–637. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/path.1570.
14. Baruah, V., & Bose, S. (2020). Immunoinformatics-aided identification of T cell and B cell epitopes in the surface glycoprotein of 2019-nCoV. Journal of Medical Virology, 92(5), 495–500. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jmv.25698.
15. Woo, P. C.Y.,Wang, M., Lau, S.K. P., Xu, H., Poon, R.W. S., Guo, R., … Yuen, K. -y. (2007). Comparative analysis of twelve genomes of three novel group 2c and group 2d coronaviruses reveals unique group and subgroup features. Journal of Virology, 81(4), 1574–1585. https://doi.org/10.1128/jvi.02182-06.
16. Zhao, K., & Liu, Q. (2016, May 18). The clinical application of mesenchymal stromal cells in hematopoietic stem cell transplantation. Journal of Hematology and Oncology. BioMed Central Ltd. https://doi.org/10.1186/s13045-016-0276-z.
17. Bhattacharya, M., Sharma, A. R., Patra, P., Ghosh, P., Sharma, G., Patra, B. C., … Chakraborty, C. (2020). Development of epitopebased peptide vaccine against novel coronavirus 2019 (SARSCOV-2): Immunoinformatics approach. Journal of Medical Virology, jmv.25736. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jmv.25736.
18. Golchin,A.,&Farahany, T. Z. (2019). Biological products: Cellular therapy and FDA approved products. Stem Cell Reviews and Reports, 15(2), 1–10. https://doi.org/10.1007/s12015-018-9866-1.
19. Rothan, H. A., & Byrareddy, S. N. (2020, February 26). The epidemiology and pathogenesis of coronavirus disease (COVID-19) outbreak. Journal of Autoimmunity. Academic Press. https://doi.org/10.1016/j.jaut.2020.102433.
20. Hoffmann, M., Kleine-Weber, H., Schroeder, S., Krüger, N.,Herrler, T., Erichsen, S., … Pöhlmann, S. (2020). SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by aclinically proven protease inhibitor. Cell https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052.
21. Golchin, A., Farahany, T. Z., Khojasteh, A., Soleimanifar, F., & Ardeshirylajimi, A. (2018). The clinical trials ofMesenchymal stem cell therapy in skin diseases: An update and concise review. Current Stem Cell Research & Therapy, 14(1), 22–33. https://doi.org/10.2174/1574888x13666180913123424.
22. Mehta, P.,Mcauley, D. F., Brown,M., Sanchez, E., Tattersall, R. S., Manson, J. J., … Collaboration, S. (2020). Correspondence COVID-19 : consider cytokine storm syndromes and. The Lancet, 6736(20), 19–20. https://doi.org/10.1016/S0140 6736(20)30628-0.
23. Leng, Z., Zhu, R., Hou,W., Feng,Y.,Yang,Y.,Han,Q.,…Zhao, R. C. (2020). Transplantation of ACE2- Mesenchymal stem cells improves the outcome of patients with COVID-19 pneumonia. Aging and Disease, 11(2), 216. https://doi.org/10.14336/ad.2020.0228.
24. Golchin, A., Shams, F., & Karami, F. (2019). Advancing Mesenchymal stem cell therapy with CRISPR/Cas9 for clinical trial studies. In Advances in Experimental Medicine and Biology(pp. 1–12). Springer, New York, NY. https://link.springer.com/chapter/10.1007%2F5584_2019_459
25. Chen, J., Hu, C., Chen, L., Tang, L., Zhu, Y., Xu, X., et al. (2020). Clinical study of Mesenchymal stem cell treatment for acute respiratory distress syndrome induced by Epidemic Influenza A (H7N9) infection: A hint for COVID-19 treatment. Engineering. https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.02.006.
26. Bing Liang, Junhui Chen, Tao Li, Haiying Wu, Wenjie Yang, Yanjiao Li, J., Li, Congtao Yu, Fangang Nie, Zhaoxia Ma,Mingxi Yang, Panrong Nie, Y. G., & Chuanyun Qian, M. H. (2020). Clinical remission of a critically ill COVID-19 patient treated by human umbilical cord. chinaXiv, https://doi.org/10.12074/202002.00084.
27. Weiss, A. R. R., & Dahlke, M. H. (2019). Immunomodulation by Mesenchymal stem cells (MSCs): Mechanisms of action of living apoptotic, and dead MSCs. Frontiers in Immunology, 10(JUN), 1–10. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01191.
28. Glenn, J. D. (2014). Mesenchymal stem cells: Emerging mechanisms of immunomodulation and therapy. World Journal of Stem Cells, 6(5), 526–539. https://www.wjgnet.com/1948-0210/full/v6/i5/526.htm.
29. Prompetchara, E., Ketloy, C., & Palaga, T. (2020). Immune responses in COVID-19 and potential vaccines: Lessons learned from SARS and MERS epidemic. Asian Pacific journal of allergy and immunology, 38(1), 1–9. https://doi.org/10.12932/AP-200220- 0772.
30. Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., … Cao, B. (2020). Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet, 395(10223), 497–506. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5.